“竖锯”（托宾·贝尔TobinBell饰）和新学徒阿曼达一起失踪，警方四处搜索，满城阴云密布。一天夜里，刚值完晚班的女医生莲恩·戴伦（巴哈·索莫克BaharSoomekh饰）惨遭绑架，醒来时惊恐万分的莲恩，发现自己被捆绑在一间废弃的空屋里，同屋的还有另一名倒霉受害者杰夫（安古斯·麦克菲登AngusMacfadyen饰）。此时“竖锯”已卧床不起、奄奄一息，莲恩被告知除非她能在死亡游戏完成前保住这个疯子的性命，否则她和杰夫必死无疑！为了活下去，神经高度紧张、备受煎熬的莲恩想尽办法让“竖锯”保住最后的呼吸。然而

“竖锯”约翰•克莱默（TobinBell饰）肉体虽死，但精神长存。这一次，某医疗保险公司的老总威廉•伊斯顿（PeterOuterbridge饰）成为他狩猎和考验的目标。威廉贪婪狡诈，他发明了一套医保的计算公式，同时凭借爪牙的协助，成功向无数病入膏肓的人们拒保，从中赚取黑心钱财。然而他没有想到，自己有朝一日也要将生命的决定权交与别人手中。他必须按照“竖锯”的游戏规则，小心翼翼寻找逃生之路。另一方面，约翰门徒之一马克•霍夫曼（CostasMandylor饰）成功害死警官斯特朗，并试图将警方的注意力引到斯特朗身

饱受癌症折磨，“竖锯”约翰·克莱默（TobinBell饰）油尽灯灭。然而他所创造的“拼图杀人案”却并未就此停止，反而愈演愈烈。警官马克·霍夫曼（CostasMandylor饰）曾假借“竖锯”之名向残害他家人的凶手复仇，但他很快成为约翰的猎物。经过一波三折，霍夫曼成为“拼图杀人案”的接班人，只是约翰警世救人的初衷被彻底抛却，取而代之的无休止的血腥杀戮。一场毫无胜算的五人逃生游戏在霍夫曼德主持下展开。另一方面，霍夫曼千方百计隐瞒身份，而警官皮特·斯特拉姆（ScottPatterson饰）却对其产生怀疑。斯特拉

故事设定在《电锯惊魂》第一、二部之间，患病而绝望的约翰·克莱默（托宾·贝尔 Tobin Bell 饰）前往墨西哥进行一次危险的实验手术，希望能奇迹般地治愈癌症，却发现整个手术都是场骗局，旨在欺骗最弱势