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重案组刑警吴英雄（赵又廷饰）在拯救客机后成为警界明星，出演各种警队宣传片风光无两。是日，海港城陷入突然危机，高铁、跨海大桥等交通要道突发连环爆炸，吴英雄在追索嫌凶过程中与东区分局刑事侦查组刑警陈真（林更新饰）结为搭档，又再度重逢被逼做人肉炸弹的通缉犯徐达夫（黄渤饰）。原来，一号为“夜行者”的神秘组织绑架了徐达夫等通缉犯的家属，逼迫他们作为人肉炸弹将海港城通向外界的各通路炸毁，使海港城变为孤城，以释放生化病毒，执行毁灭城市的“枯草计划”。吴英雄和陈真为解救徐达夫妻子杜小晴（关颖饰）并阻止枯草计划，与鉴识官蓝
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海港城北区分局破案王陈在天（周渝民饰），误跟邱局长的千金上床，而申请调到南区分局工作。在这里，他遇到了性情火爆的拍档吴英雄（赵又廷饰），后者正在调查毒品dreamer的犯罪团伙。由于陈在天被检验科分析师蓝西英（张钧宁饰）查出体内含有dreamer成分，而被视为毒物。加之他平时轻浮放荡的表现，也让吴英雄十分不爽。在办案中，两人结识了三联帮帮主的千金陈琳（陈意涵饰），三人不打不相识，并在办案中产生感情。在地铁追捕Dreamer罪犯时，陈在天救了陈琳，但后者却认为是吴英雄所为，并对他产生了好感。然而，几次阴差阳